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SUS incorpora mais um agente anti-TNF para o tratamento da doença de Crohn


Por  Sincofarma MG  Postado 17/05/2017

 

O certolizumabe pegol, um anticorpo monoclonal antifator de necrose tumoral (anti-TNF), foi incorporado ao rol de medicamentos ofertados pelo Sistema Único de Saúde (SUS) em janeiro deste ano. A droga usada para o tratamento da doença de Crohn, tal como os outros agentes anti-TNF já disponíveis na rede pública (adalimumabe e infliximabe), é indicada, entre outros, para pacientes com quadros de moderado a grave, que apresentaram falha terapêutica ou intolerância aos esquemas de tratamento inicialmente recomendados (corticosteroides, azatioprina, alopurinol ou metotrexato)[1].

A decisão sobre a incorporação desse medicamento veio após análise da Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS (CONITEC). O relatório de recomendação desse órgão reporta que estudos científicos não mostram diferença significativa entre certolizumabe pegol, adalimumabe e infliximabe no tratamento da doença de Crohn, ou seja, os medicamentos apresentam resultados semelhantes com relação aos desfechos de indução, manutenção de remissão e resposta clínica[2].

Essa conclusão foi obtida após análise dos resultados de uma revisão sistemática[3] de comparação indireta, por meta-análise em rede, publicada no periódico Alimentary Pharmacology and Therapeutics em 2014. O trabalho incluiu 10 ensaios clínicos randomizados, dos quais dois avaliaram o infliximabe, quatro estudaram o adalimumabe e quatro tiveram como foco o certolizumabe pegol. Em cada uma das 10 pesquisas os medicamentos foram comparados com placebo.

O segundo estudo priorizado pela comissão para decidir quanto à eficácia do agente anti-TNF foi outra revisão sistemática de comparação indireta por meta-análise em rede publicada na Mayo Clinic Proceedings também em 2014. Nesse caso, além dos três medicamentos já citados, foram avaliados também o ustequinumabe, o natalizumabe e o vedolizumabe. A investigação incluiu pacientes com doença de Crohn de moderada a grave, que não haviam utilizado ainda qualquer outro agente anti-TNF (naive). A amostra foi composta por 17 ensaios clínicos randomizados.

Quanto à segurança, a CONITEC também observou comportamento semelhante entre o certolizumabe pegol[5,6,7]  e os outros dois agentes anti-TNF[8,9] preconizados pelo Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT)[1] do Ministério da Saúde com relação à ocorrência de efeitos indesejáveis e ao risco de infecções graves.

Toda a análise conduzida pelo órgão de assessoramento do Ministério da Saúde (CONITEC) foi motivada por solicitação da empresa UCB Biopharma S.A, que comercializa esse agente anti-TNF. A empresa realizou análise econômica, avaliada pela comissão em questão, que aponta que o certolizumabe pegol é 40% a 50% mais barato do que os outros dois medicamentos no primeiro ano de tratamento e nos demais. Nessa investigação, foram considerados certolizumabe pegol 200mg, adalimumabe 40mg e infliximabe 10mg/ml, com preços unitários de aquisição pelo Ministério da Saúde de R$ 459,10, R$ 776,09 e R$ 939,14, respectivamente. Além disso, o estudo aponta que, passados cinco anos da incorporação do agente em avaliação, o impacto orçamentário seria uma economia de cerca de 60,3 milhões de reais [2].

Posologia, contraindicações e efeitos adversos

Aos pacientes adultos com doença de Crohn de moderada a grave, sem resposta ou com resposta insuficiente frente a medicamentos sintéticos que receberão o certolizumabe pegol, recomenda-se dose de indução de 400mg, sendo duas injeções de 200mg por via subcutânea inicialmente (semana 0) e nas semanas 2 e 4. Na sequência, orienta-se fazer a dose de manutenção de 400mg a cada quatro semanas.

Entre as contraindicações do medicamento estão: hipersensibilidade a esse agente ou a algum componente da formulação, bem como tuberculose ativa ou outras infecções graves como sepse, abscessos e infecções oportunistas. Os agentes anti-TNFs também são contraindicados para pacientes pediátricos com doença de Crohn, e em caso de doenças do sistema nervoso, tais como esclerose múltipla, síndrome de Guillain-Barré e epilepsia.

Quanto aos eventos adversos, os relatos mais comuns são infecção respiratória superior, seguida por infecções no trato urinário e artralgia. Infecções graves, malignidades e insuficiência cardíaca são reações mais graves que podem ocorrer, mas a taxa de incidência é inferior a 1%[2].

Doença de Crohn

Sobre Crohn e os medicamentos, Medscape conversou com a Dra. Cyrla Zaltman, professora-associada da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) e presidente do Grupo de Estudos da Doença Inflamatória Intestinal do Brasil (GEDIIB) da Federação Brasileira de Gastroenterologia (FBG) explica que a doença de Crohn é uma doença inflamatória crônica, que pode afetar qualquer parte do tubo digestivo, sendo o íleo, o cólon e a região perianal as áreas mais atingidas.

"É uma doença multifatorial e entre os principais sintomas estão cólicas abdominais, dor, diarreia crônica ou noturna, febre, perda de peso, constipação, fadiga, formação de fístulas, perda de apetite, náuseas e vômitos", diz a Dra. Cyrla.

Também podem ocorrer manifestações extraintestinais, por exemplo, articulares, cutâneas e hepatobiliares. Embora a doença de Crohn possa afetar qualquer faixa etária, o início é mais frequente entre 10 e 30 anos de idade[10].
 

Quanto à incidência, estima-se que nos países desenvolvidos ocorra a cada ano entre 5 e 50 casos por 100.000 pessoas. Nos Estados Unidos, calcula-se de 5,6 a 8,8 casos a cada 100.000 pessoas[10]. No Brasil, uma pesquisa feita em São Paulo encontrou 14,9 casos por 100.000 habitantes[11].

Por enquanto não há um exame que seja considerado padrão-ouro para o diagnóstico da doença de Crohn. Ele deve ser feito, segundo a Dra. Cyrla, pelo conjunto hipótese clínica, exame físico, exames laboratoriais, radiológicos, endoscópicos e histopatológicos.
 

Entre os exames laboratoriais, estão, por exemplo, hemograma completo, velocidade de hemossedimentação (VHS), proteína-C reativa, hepatograma, calprotectina fecal, albumina sérica, e exames de fezes e ferritina, que indicam, em diferentes proporções, a presença de inflamação e a exclusão de outras doenças.

A enteroressonância ou a tomografia computadorizada abdominal com enterografia também é um recurso habitual para detectar lesões e possíveis complicações. No contexto dos procedimentos endoscópicos, há ainda a ileocolonoscopia com biópsia, a endoscopia digestiva alta, bem como a videocápsula endoscópica e a enteroscopia. O padrão-ouro para o diagnóstico histopatológico, de acordo com a Dra. Cyrla, é a presença de granuloma não caseoso e de úlceras longitudinais, inflamação transmural, e fissuras e fístulas.
 

O tratamento envolve intervenções clínicas e, em alguns casos, cirurgia. Segundo o PCDT do Ministério da Saúde[1], a conduta terapêutica depende da localização da doença, do grau de atividade e das complicações.

De acordo com a Dra Cyrla, atualmente, os pacientes brasileiros têm disponível para tratamento as seguintes terapias:
 

1. derivados de aminossalicílicos (5-ASA) ou mesalazinas para doença de Crohn colônica com atividade leve (questionável);

2. antibióticos (ciprofloxacina, metronidazol) – utilizados para tratamento de infecções e lesões perianais (fistulas, abscessos);

3. corticosteroides – para a fase de atividade, independente de localização;

4. imunossupressores (tiopurinas, metotrexato) – de uso frequente no Brasil, como única droga ou em associação com biológicos e

5. terapia biológica – anti-TNF (adalimumabe, infliximabe, certolizumabe, biossimilares) e anti-integrina (vedolizumabe

Desses esquemas, são disponibilizados no SUS os derivados dos 5-ASA, os imunossupressores tiopurínicos e os biológicos anti-TNF, infliximabe, adalimumabe e, agora, o certolizumabe pegol.

Impacto da inclusão no SUS

O certolizumabe pegol tem sido indicado para pacientes adultos com doença de Crohn de moderada a grave, para indução de remissão e para manutenção desta remissão com as seguintes características: resposta inadequada à terapia conservadora, virgens de tratamento com biológicos (naive) e perda de resposta secundária ou intolerância a outros biológicos.

Há uma predileção do uso em mulheres com potencial de engravidar. Isso porque, explica a Dra. Cyrla, não é necessário retirar esse agente no último trimestre da gravidez, pois não há transferência placentária do fármaco para o sangue do feto.

"Ou seja, o recém-nato de gestante usuária de certolizumabe poderá ser vacinado com vacinas de vírus vivo atenuado em período inferior aos seis meses de vida, diferente do que ocorre com os outros anti-TNFs", diz.

Neste sentido, a Dra. Cyrla considera que o certolizumabe tem algumas características de maior interesse para determinados grupos de pacientes, incluindo pacientes do sexo feminino com doença de Crohn, em idade fértil, e que querem engravidar, e pacientes que necessitam de otimização por perda de resposta secundária. Esse procedimento de otimização pode ser realizado com apenas uma dose adicional, diferente do que ocorre com os outros biológicos anti-TNF. Uma diferença que, espera-se, resulte em redução de custos para o governo. Outro caso em que o medicamento pode ser especialmente relevante é para pacientes com dificuldade de adesão a tratamento, pois como é um fármaco utilizado por via subcutânea, propicia maior autonomia do paciente quanto à utilização.

Para a Dra. Cyrla, o SUS ainda dispõe de poucas opções de fármacos biológicos para tratamento de pacientes com doença de Crohn, diferente do que ocorre na reumatologia. "Esta realidade traz prejuízos para o paciente, tanto no âmbito social e psicológico quanto no econômico. Traz prejuízos também à sociedade, pois adia a reintegração deste individuo nas atividades diárias, bem como aumenta a possibilidade de hospitalizações e cirurgias", diz.

Referências:

1. Ministério da Saúde - Brasil. Protocolo Clinico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) - Doença de Crohn. Portaria SAS/MS nº 966, de 02 de outubro de 2014. Disponível em: http://portalarquivos.saude.gov.br/images/pdf/2014/dezembro/15/Doen--a-de-Crohn.pdf.

2. Ministério da Saúde – Brasil. Certolizumabe pegol para o tratamento da doença de Crohn moderada a grave. Relatório de Recomendação n°239 Janeiro/2017. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Relatorios/2017/Relatorio_Certolizumabe_DCrohn_final.pdf.

3. Stidham, RW et al. Systematic review with network meta-analysis: the efficacy of anti-TNF agents for the treatment of Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther. 2014;39(12):1349-62. Disponível em: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/apt.12749/abstract;jsessionid=F5A13CD3C73EA283CE4A502D4242BC37.f04t03.

4. Singh, S et al. Comparative efficacy of biologic therapy in biologic-naive patients with Crohn disease: a systematic review and network meta-analysis. Mayo Clin Proc. 2014;89(12):1621-35. Disponível em: http://www.mayoclinicproceedings.org/article/S0025-6196(14)00797-6/abstract.

5. Nikfar, S et al. Is Certolizumab Pegol Safe and Effective in the Treatment of Patients with Moderate to Severe Crohn's Disease? A Meta-analysis of Controlled Clinical Trials. Iran Red Crescent Med J. 2013;15(8):668-75. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3918190/.

6. Williams, CJ et al. Systematic review with meta-analysis: malignancies with anti-tumour necrosis factor-alpha therapy in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther. 2014;39(5):447-58. Disponível: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/apt.12624/abstract.

7. Sandborn, WJ et al. Long-term safety and efficacy of certolizumab pegol in the treatment of Crohn's disease: 7-year results from the PRECiSE 3 study. Aliment Pharmacol Ther. 2014;40(8):903-16. Disponível em: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/apt.12930/abstract.

8. Panaccione, R et al. Adalimumab maintains remission of Crohn's disease after up to 4 years of treatment: data from CHARM and ADHERE. Aliment Pharmacol Ther. 2013;38(10):1236-47. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4670480/.

9. Lonnkvist, MH et al. Infliximab in clinical routine: experience with Crohn's disease and biomarkers of inflammation over 5 years. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2009;21(10):1168-76. Disponível em: http://journals.lww.com/eurojgh/Abstract/2009/10000/Infliximab_in_clinical_routine__experience_with.11.aspx.

10. DynaMed [Internet]. Ipswich (MA): EBSCO Information Services. 1995. Record nº. 114217, Crohn's disease in adults;[ Updated 2017 Feb 26] Disponível em: https://www.dynamed.com/topics/dmp~AN~T114217/Crohn-disease-in-adults.

11. Victoria, CR et al. Incidence and prevalence rates of inflammatory bowel diseases, in midwestern of São Paulo State, Brazil. Arq Gastroenterol. 2009;46(1):20-5. Disponível em: http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-28032009000100009.

Fonte: Medscape